电影讲述了外星共生体“毒液”与宿主埃迪（汤姆·哈迪饰）这对“最佳拍档”遇上致命反派共生体“卡内奇”（伍迪·哈里森饰），超级英雄和邪恶反派的宿命之战即将开始。

上一部结尾，尼奥（基奴李维斯饰）终于意识到自己的能力和使命，中弹复活后，变成了无所不能的“救世主”，他和女友崔妮蒂（凯莉·安·摩丝饰），舰长墨菲斯（劳伦斯·菲什伯恩饰）回到了人类的基地锡安，受到人们的热烈欢迎。此时，“母体”决定先下手为强，派出了两万五千只电子乌贼攻击锡安基地；墨菲斯、尼奥和崔妮蒂则再次进入“母体”，寻找“制钥者”，准备从内部破坏；而本该被尼奥消灭的特勤史密斯似乎出了点问题，脱离了“母体”的控制，拥有可怕的复制能力，阻碍尼奥他们的行动。

在公爵（钱宁·塔图姆ChanningTatum饰）的率领下，特种部队给恐怖组织“眼镜蛇”以沉重的打击。虽然眼镜蛇指挥官等中心人物落网，但白幽灵（李秉宪饰）等组织骨干依然逍遥法外，时刻准备向特种部队和全世界展开反扑。在干净利落解决某中东国家的核危机后，特种部队突然遭到来自美国政府的惨烈打击，公爵等队员英勇殉职，只有拦路虎（道恩·强森DwayneJohnson饰）、杰伊小姐（阿德琳妮·帕里奇AdriannePalicki饰）和弗林（D·J·科特罗纳D.J.Cotrona饰）三人侥幸逃生。原来眼镜蛇早已渗透到美国高层，他们藉此抹黑特种部队，栽赃重要成员之一的蛇眼，其目的是为了找出并解救被囚禁的指挥官。名义上已经“死亡”的拦路虎三人，必须想尽各种办法阻止眼镜蛇的邪恶计划，为死去的战友和特种部队正名……

这一次，破坏王拉尔夫（约翰·C·赖利JohnC.Reilly配音）和云妮洛普（萨拉·丝沃曼SarahSilverman配音）又闯祸了，导致了云妮洛普所在的游戏《甜蜜冲刺》的游戏机方向盘遭到了损坏。这是一台非常古老的街机，在整个互联网中，只有一只备用方向盘正在销售，然而它的售价实在是非常昂贵，老板决定放弃这台机器，将它解体变卖。这也就意味着，《甜蜜冲刺》里的角色们将永远失去他们的家园。为了避免这一悲剧的发生，拉尔夫和云妮洛普决定亲自到互联网里去走一遭，买回方向盘。一路上，他们惹了无数的笑料，犯了无数令人啼笑皆非的错误。为了赚钱，拉尔夫不惜亲自出马成为视频网站的网红赚取点击量变现，而云妮洛普则在另一款赛车游戏《狂野飙车》里找到了真正的自我。